Вообще чума!

 

Продолжаем знакомить читателей с книгами, вошедшими в длинный список ежегодной премии «Просветитель». В октябре из их числа будут выбраны восемь изданий, среди которых позже и определят победителей в двух номинациях: «естественные и точные науки» и «гуманитарные науки».

Книга «Вообще ЧУМА! История болезней от лихорадки до Паркинсона» (издательство АСТ), которую написали Алексей Паевский и Анна Хоружая, посвящена самым интересным, на взгляд авторов, историям открытия и лечения загадочных заболеваний со времён Авиценны и до наших дней. Среди этих болезней — малярия, туберкулёз, хорея Гентингтона, дифтерия, болезнь Паркинсона и другие.

Предлагаем прочитать главу из книги, посвящённую порфирии.

 

Порфирия

За милым, романтичным и немного слащавым образом вампира в лице Роберта Паттинсона из фильма «Сумерки» прячется длинная история рассказов о вампирах, начинавшаяся как народные предания и взорвавшая литературный мир романом Брэма Стокера «Дракула» — самым экранизируемым литературным произведением в мире. Мало кто знает, что классический облик вампира, связанного с кровью и боящегося дневного света, имеет в своей основе реальное заболевание — порфирию.

Название порфириновой болезни произошло от красивого греческого слова «пορφύριος», которое переводится как «багряный» или «пурпурный». А всё потому, что при этом недуге моча и кал приобретают багровый цвет из-за появления в крови красноватых порфиринов, которые всеми возможными способами из организма начинают выводиться. Эти вещества в норме обнаруживаться не должны, но у «счастливчиков», в чьей ДНК произошёл сбой, перестаёт нормально синтезироваться гем — небелковый компонент главного переносчика кислорода в нашей крови, который «живёт» в эритроцитах. Вместо него в кровь из печени либо красного костного мозга (в зависимости от разновидности недуга) выходят его предшественники, которые под действием солнечного света превращаются в порфирины, крайне токсичные для организма.

Распространённость этой патологии достаточно высока, особенно в небольших поселениях, где всего одна или несколько семей, представители которых часто скрещиваются между собой (такой замкнутостью как раз поплатилась британская королевская семья). Раньше предполагалось, что она встречается где-то у одного на 200–500 тысяч человек, но современные данные демонстрируют немного иные цифры: от 1:500 до 1:1 000 000.

Эпидемиологи считают, что заболеванию одинаково подвержены все народности и расы: от европейцев до австралийских и американских аборигенов. Такая «всеядность» заболевания связана со сложностью синтеза гема, который включает в себя около десятка химических реакций при участии восьми ферментов. Ферменты — те же белки, которые кодируются разными генами, и в гене каждого из них «что-то может пойти не так».

Кстати, полной пространственной структурой гемоглобина, а также пониманием проблем, которые с ним могут возникнуть, мы обязаны английскому биохимику Максу Фердинанду Перуцу, который за это вместе со своим коллегой Джоном Кендрю получил в 1962 году Нобелевскую премию по химии. А в 80-х годах он заложил научный фундамент по анализу того, как взаимодействуют тяжёлые объёмные белки и лёгкие низкомолекулярные соединения, на котором сейчас строится современный каркас производства лекарственных препаратов в фармацевтической индустрии.

Но мы отвлеклись. Формы порфириновой болезни встречаются самые разные, а источниками метаболитов гема может быть как печень (печёночная порфирия), так и костный мозг (эритропоэтическая порфирия), ведь и там, и там идёт его воспроизводство, а значит, возможны сбои и дефицит ферментов, который, как считают иностранные специалисты, не обязательно опосредован генетически. Хотя русские эксперты с этим мнением не согласны.

Вариабельность же генетических дефектов воистину огромна. Например, для одной из печёночных разновидностей — острой перемежающейся порфирии (привет последней серии первого сезона «Доктора Хауса»!) — ген точно локализован и расшифрован. Он находится в длинном плече 11-й хромосомы и состоит из 15 экзонов. И только для него одного известно около сотни мутаций! Количество форм наследования (аутосомно-доминантная, аутосомно-рецессивная, сцепленная с Х-хромосомой) тоже не особо вдохновляет. Но что поделать — мы сложно устроены, да.

При всём многообразии клинической картины (здесь и острые боли в животе, и учащённое сердцебиение, и боли в спине вместе со слабостью, парезами в руках, ногах и снижением чувствительности из-за полинейропатии) суеверный страх людям внушает лишь одна из основных черт больных порфирией — их сильная светобоязнь и связанный с этим особый облик. Порфирины, наполняющие кровь бедолаг, на свету взаимодействуют с кислородом и образуют страшно токсичные активные радикалы, которые начинают вовсю «крушить» мембраны клеток. Это проявляется ожогоподобными реакциями кожи — болезненными волдырями, язвами, трещинами а иногда и повреждением хрящей носа и ушей.

При этом нормального гемоглобина организму не хватает, ведь метаболизм работает, по сути, вхолостую, хотя компенсаторные механизмы позволяют вырабатывать тот его уровень, который необходим хотя бы для существования. Поэтому все органы, в том числе и мозг, находятся в гипоксии, отчего часто возникают изменения и в психической сфере, поведении.

Обречённые быть нечистью

А теперь представьте: встречается вам ночью при свете луны в какой-нибудь темной подворотне такой не особо приветливый человек с обезображенным лицом и скрюченными в судорогах пальцами. Тут во что угодно поверишь.

Вот средневековые жители и верили. И устраивали расправы над так называемыми вампирами и оборотнями, с массовыми сожжениями и повешениями. Только за одно столетие, начиная с 1520 года, в одной лишь Франции казнили более 30 тысяч человек, признанных оборотнями.

Впервые на связь болезни и исторического фольклора в лице людей-кровососов указал доктор Ли Иллис из Великобритании, который в 1963 году опубликовал статью «О порфирии и этиологии оборотней» в журнале «Труды Королевского медицинского общества». В своей работе исследователь подробнейшим образом изложил сравнительный анализ сохранившихся исторических свидетельств, где описывались вурдалаки, и симптомов порфириновой болезни в запущенной стадии.

Его образы удивительно совпадали: сухая кожа вокруг губ и дёсен, из-за чего обнажаются резцы, характерный красноватый цвет зубов, который придают накапливающиеся порфирины, тонкая и сильно чувствительная к солнцу кожа, деформированные ушные раковины и нос, психические расстройства и весьма агрессивное поведение. Вот вам и типичный представитель какого-нибудь городского кошмара времён Ван Хельсинга.

Подобную точку зрения в своей книге «Вампиры» 1973 года высказывала и американская писательница фэнтези Нэнси Гарден. В 1985 году вышла статья биохимика Дэвида Долфина для Американской ассоциации содействия развитию науки. Она называлась «Порфирия, вампиры и оборотни: этиология европейских легенд и метаморфоз» и широко популяризовала идею в обществе.

Долфин описывает почти те же самые картины заболевания, какие до него нарисовал Иллис: во-первых, чувствительность к солнечному свету, чьё незначительное действие способно вызвать серьёзное обезображивание. Во-вторых, по этой причине избегание солнечного света и ведение какого бы то ни было образа жизни только ночью. Долфин также считал, что поскольку в настоящее время порфирию можно лечить инъекциями продуктов крови, то столетия назад больные, возможно, стремились вылечиться, употребляя кровь внутрь. Ну и, наконец, что? Чеснок! Он, по мнению биохимика, содержит химическое вещество, которое усугубляет симптомы порфирии, заставляя страдальцев избегать его (кого-то напоминает). Непонятно только при таком раскладе одно: откуда взялась боязнь серебра и осиновых кольев? Автор явно чего-то недоговаривает…

На самом деле при некоторых правильных умозаключениях ошибался Долфин тоже достаточно. Да, солнце «токсично» для порфириков, но не настолько, чтобы за пару минут сделать из кожи, даже тонкой, кровоточащую рану. Есть некоторые формы болезни, для которых характерна немедленная фоточувствительность, однако она проявляется жжением и неприятными ощущениями на коже как минимум через 30 минут солнечных ванн. К тому же пероральное вливание в себя даже литров крови не приведёт к какому-либо значительному положительному результату, так как после агрессивной среды желудка от гемоглобина остаются разве что «рожки да ножки» — лишь один гем. Да, он способен «пережить» пищеварение и поглотиться клетками кишечника, но…

Плюс теория была отвергнута несколькими профессиональными историками и исследователями фольклора. Они указывали на неточные описания характеристик оригинальных оборотней и вампиров из легенд и попытку притянуть симптомы болезни «за  уши». Ну, и резонно замечали, что подобные сравнения потенциально стигматизируют и без того страдающих людей.

Кажется, финальную точку в этом щепетильном вопросе и в окончательном разрушении мифа ставит Энн Кокс в работе, опубликованной в 1995 году в Postgraduate Medical Journal. Там она объясняет: «Поскольку считалось, что фольклорический вампир может свободно передвигаться в дневное время, в отличие от варианта XX века, врождённая эритропоэтическая порфирия не может так легко объяснить фольклорного вампира, но может быть прекрасным объяснением вампира современного видения. Кроме того, фольклорный вампир, когда его раскапывали, всегда описывался как выглядящий вполне здоровым («как это было в жизни»), в то время как из-за уродовавших аспектов болезни страдальцы не прошли бы тест эксгумации. Лица с врождённой эритропоэтической порфирией также не жаждут крови. Фермент (гематин), необходимый для облегчения симптомов, не всасывается при приёме внутрь, поэтому кровь не оказывает благотворного влияния на страдающего. Наконец, самое главное — это тот факт, что отчёты о вампирах были очень распространены в XVIII веке, а врождённая эритропоэтическая порфирия является чрезвычайно редким заболеванием с редчайшими описанными проявлениями, что делает её маловероятным объяснением фольклорного вампира».

Стоит развеять ещё один миф насчёт легендарного Влада III Цепеша, он же Дракула. Многочисленными таинственными историями окутаны земли маленького уголка Восточной Европы — бедной Трансильвании, которую со времён падения Римской империи терзали амбициозные средневековые правители. Сейчас эта территория принадлежит Румынии, но в XV веке там было очень неспокойно — тогда она находилась в ведении Венгерского королевства и то и дело подвергалась нападкам как со стороны турков, так и со стороны молдаван.

Действительно, примерно до 1436 года Влад, ещё будучи подростком, жил вместе с семьёй в трансильванском городке Сигишоаре, который сохранился и по сей день. Нет, он не был правителем Трансильвании, но два раза становился господарем Валахии (сейчас также территория Румынии на юге, между Карпатами и Дунаем). Прозвище «Дракула», точнее, «Дракул» он унаследовал от своего отца, Влада II, который в 1431 году стал рыцарем Ордена Дракона. Впоследствии же сам прибавил к нему окончание «а». А вот «Цепешем» Влада стали называть только после смерти, и то по описаниям обиженных и оскорблённых турок, которые именовали его «Kazıklı» от турецкого слова «kazık» или «кол». По-румынски это звучало как «țeapă» и означало то же самое.

Несложно догадаться, что такое прозвище Дракула получил потому, что любил казнить своих врагов, сажая их на колья, а особенно доставалось именно туркам. Ведь повод ненавидеть их у Влада III был, и немалый. Во-первых, они постоянно покушались на вверенные ему земли. Во-вторых, его родной младший брат, с которым он некоторое время прожил в Турции во время отцовского политического договора, подвергся сексуальным домогательствам (больная тема) со стороны наследника турецкого престола Мехмеда, возглавившего страну впоследствии и оставившего брата при себе.

Но и это ещё можно стерпеть, если бы не «в-третьих» — когда Османская империя в очередной раз начала «нагнетать» и пошла со 120-тысячным войском на Европу, всё ограничилось Валахией и бесстрашием Дракулы, да так бы успешно (с точки зрения Европы, конечно) и завершилось бы, если бы не родной брат Влада III. Он сделал вид, что вернулся на путь праведный, выведал, где в тылу армии брата скрывались беззащитные жители, затем сбежал обратно к султану и сдал «родину» на одном дыхании, получив взамен от султана обещание стать «государем» этих земель. Что, в общем, и было сделано. В итоге еле спасшегося в Венгрии Дракулу ещё и обвинили в предательстве и сговоре с турками, за что упекли за решётку на 12 лет.

Да, Влад III слыл не слишком уравновешенным человеком, легко срывающимся в гнев и порой очень жестоким. Однако назвать его совсем несправедливым всё же нельзя, тем более о многих его хороших делах говорится и в древнерусской «Повести о Дракуле воеводе», которая появилась в середине 1480-х годов из-под пера русского посла Фёдора Курицына, гостившего ранее при дворе венгерского короля с официальным визитом. Многие историки склонны доверять ей больше, нежели злой и обличающей поэме мейстерзингера (попросту — певца третьего сословия) Михаэля Бехайма «О злодее…»

И самое главное — нет, Дракула не болел порфирией и вообще не занимался ничем таким «странным», а прототипом знаменитого романа Брэма Стокера стал только потому, что его автор в 1890 году в Лондоне после одного из спектаклей отлично провёл время за ужином с востоковедом Арминием Вамбери из Будапештского университета и услышал от него впечатляющую историю про жизнь и судьбу восточноевропейского воина и правителя. И, конечно же, умело вплёл некоторые детали его биографии в образ героя книги.

Биохимия и английская корона

Если же говорить о человеке, который впервые описал заболевание подробно (не Гиппократ, хотя он был раньше), и даже более — пришёл к пониманию механизмов того, почему оно развивается, то нужно устремить свой взгляд в 1871 год (к слову, именно в то время молодой Гентингтон активно собирал информацию о своих хореических пациентах). Персоной, познакомившей мир с порфириями, стал Эрнст Феликс Иммануэль Гоппе-Зейлер — немецкий врач, физиолог, химик и, на минуточку, основатель принципов современной биохимии и молекулярной биологии.

Порой удивляешься тому, насколько тесен был научный мир XVIII–XIX веков. Все всех знали, многие общались, ещё больше — числились учителями одних или учениками других. Так и Гоппе-Зейлер. Как подобает будущему крупному учёному, он изучал медицину сразу в нескольких местах: Галльском, Лейпцигском, Берлинском, Пражском и Венском университетах. В Берлине он в 1850 году получил звание доктора, поработал 4 года у знаменитого Рудольфа Вирхова, побывал на должности профессора прикладной химии Тюбингенского университета и завершил свой жизненный путь в качестве профессора физиологической химии в Страсбурге.

За свою довольно долгую карьеру Гоппе-Зейлер успел сделать очень многое как для чистой науки, так и для её организации, продвижения. В первую очередь, заслуга его в том, что он обнаружил один из пигментов крови и открыл его обратимое окисление, благодаря которому тот может выполнять в организме роль переносчика кислорода. Учёный дал ему имя «гемоглобин». Кроме того, ему удалось даже выделить вещество в кристаллической форме и доказать, что оно содержит железо. В связи с этим он изучал и всяческие нарушения метаболизма гемоглобина, которые объединил под единым термином «порфирии» в статье «Das Hämatin».

Его другие многочисленные исследования включают в себя изучение гноя, желчи, молока, мочи и прочих биологических субстратов. Он провёл расширенный анализ эмали зубов, доказав её родство со скальными апатитами и сходство с зубами ископаемых и живых животных. Во время своего пребывания в Берлине он опубликовал ряд трактатов о составе транссудатов (воспалительной жидкости), а затем сравнивал их возможные составы. Он продемонстрировал присутствие мыльной основы в крови и лимфе, которое в то время обычно отрицалось, а также попытался расшифровать, почему в моче появлялось специфическое вещество — индикан, истинное значение которого (активность гниения белков в кишечнике) раскрыл лишь его ученик Бауманн. Хитозан, кстати — продукт разложения хитина, — это тоже дело его научной мысли.

Каков учитель — таковы и последователи. В 1869 году ученик Гоппер-Зейлера, молодой швейцарский врач Иоганн Фридрих Мишер, работая в лаборатории средневекового замка в Тюбингене, обнаружил в ядре клетки нуклеиновые кислоты, которые назвал нуклеином — по образу и подобию места, в котором он их нашёл — «nuсleus». К числу прославленных учеников Гоппер-Зейлера также можно отнести и нобелевского лауреата 1910 года Альбрехта Косселя, исследователя белков и нуклеиновых кислот.

Стоит несколько слов сказать и о ещё одной знаменитой жертве порфирии, которой стал не просто один человек, а целый род. Для этого мы перенесёмся во времена создания Соединённого Королевства Великобритании и Северной Ирландии.

Долгое время ходили толки о некоем психическом заболевании, которое проявлялось у короля Георга III в виде полностью бесконтрольных припадков с 1788 года и вылилось в итоге в регентство над ним старшего сына. Первая попытка сделать какой-то анализ этого недуга была предпринята в 1855 году, через тридцать пять лет после смерти Георга III, и автор пришёл к выводу, что всё дело было в острой мании. После этого ещё некоторые исследователи ставили королю маниакально-депрессивное расстройство, пока за дело в 1966 году не взялись Ида Макальпин и Ричард Хантер. Им принадлежало первое предположение о том, что причиной помутнения сознания короля стала именно соматическая патология. Причём через 2 года у них же в качества дополнения к предыдущему вышел большой труд, повествующий о порфирии, царившей в королевских домах, — у Стюартов, Ганноверов и прусских монархов.

Тем не менее многих экспертов эти работы не удовлетворили, и поиски продолжились. В книге «Пурпурная тайна: гены, безумие и королевские дома Европы» описываются в конечном счёте безуспешные попытки найти генетические доказательства порфирии в останках членов королевской семьи, которых «подозревали» в носительстве коварных генов. В 2005 году появилось ещё одно предположение, что причиной заболевания Георга III мог быть мышьяк (который запросто может вызывать похожие на порфирию симптомы), который давали ему с сурьмой.

Несмотря на отсутствие прямых доказательств, мнение о том, что Георг III (и другие члены королевской семьи) страдал порфирией, достигло такой популярности, что многие забывают, что эта история может быть всего лишь гипотезой. В 2010 году очередной исчерпывающий анализ исторических записей привёл авторов к выводу, что наличие у венценосных особ порфириновой болезни — просто результат ложной и выборочной интерпретации современных медицинских и исторических источников. Хотя кто знает… Вряд ли  королеве Елизавете II понравились бы ассоциации её родственников с болезными, похожими на вурдалаков. Вот и отрицают всё.

Лечить будем?

Будем. Несмотря на то, что порфирия — это в большинстве своём сбои в воспроизводстве гена из-за генетических дефектов, заболевание вполне успешно лечится переливанием крови или её компонентов, что улучшает состояние больного, хотя и не избавляет его от недуга полностью (лишь симптоматическое лечение). Во-первых, таким образом восполняется нехватка гема в организме, и анемия облегчается. Во-вторых, гем, поступающий извне, подавляет дальнейший синтез своего дефектного переносчика кислорода через механизмы обратной связи. Это эффективно отключает конвейер и останавливает производство токсичных порфириновых промежуточных продуктов.

Как ни странно, может помочь и кровопускание (пожалуй, это один из немногих случаев, где оно реально полезно). Процедура позволяет быстро удалить из крови токсичные вещества, так и норовящие превратиться в порфирины. В большинстве случаев нормализация состояния может наступить уже в течение нескольких дней после острой атаки заболевания.

Тем не менее при более серьёзных формах патологии всё же поступают более радикально, например, удаляют селезёнку, либо прибегают к трансплантации костного мозга, которая способна заменить собственные мутантные стволовые кроветворные клетки (при эритропоэтических порфириях) на полностью здоровые и функционирующие. Однако такое лечение лучше проводить уже в первые годы жизни.

Конечно, в более долгосрочной перспективе надежду даёт генная терапия, которая позволит вырезать патологические гены и заменять их нормальными, используя вирус в качестве вектора (метод доставки). Но это пока — лишь разговоры о будущем.

Cox, Ann M. Porphyria and vampirism: another myth in the making. Postgraduate Medical Journal, 1995. 71 (841): 643–644.

Hoppe-Seyler F. Das Hämatin. Tubinger Med-Chem Untersuch, 1871. 4: 523–33.

Macalpine I, Hunter R (January 1966). “The “insanity” of King George 3d: a classic case of porphyria”. Br Med J. 1 (5479): 65–71.

Macalpine I, Hunter R, Rimington C (January 1968). “Porphyria in the royal houses of Stuart, Hanover, and Prussia. A follow-up study of George 3d’s illness”. Br Med J. 1 (5583): 7–18.

Peters TJ, Wilkinson D (2010). “King George III and porphyria: a clinical re-examination of the historical evidence”. History of Psychiatry. 21 (81 Pt 1): 3–19.

Ранее в рубрике «Медленное чтение» были представлены следующие книги, вошедшие в длинный список премии «Просветитель» 2019 года:

Обсудите с коллегами

15:10

Регулярное питье чая положительно влияет на мозг

11:30

Предложен новый способ взвешивать черные дыры

10:30

Бактерии помогают кошкам метить территорию

09:30

Гигантский гобелен из Нотр-Дам-де-Пари спасен благодаря аэродинамической трубе

16.09

Как считают рейтинг

16.09

В Турции планируют затопить существующий тысячи лет город

Жидкости